*仅供医学专科东谈主士阅读参考
新式ADC药物在早期新援助疗养中展现出广袤出路。
跟着乳腺癌发病率逐年上涨，早期乳腺癌的药物疗养冉冉成为关怀焦点。围手术期新援助或援助疗养动作乳腺癌疗养的进犯构成部分，为提高患者的疗养效果和生活率提供了契机。连年来，ADC药物和免疫疗养在不同亚型乳腺癌中的愚弄取得显耀贯通，为早期乳腺癌新援助或援助疗养添砖加瓦。医学界频谈特邀山西省肿瘤病院韩国晖教学盘货2024年度早期乳腺癌的进犯究诘贯通，并瞻望曩昔探索标的。
ADC药物在早期乳腺癌新援助疗养中全面吐花
Dato-DXd聚拢免疫新援助疗养在I-SPY2.2平台告成“毕业”
I-SPY2.2究诘平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同期把升降门道的理念融入其中。该究诘分为3个阶段：阶段A继承不含化疗的新式药物（降阶疗养），若是达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，够不上preRCB则参加阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新式药物基础上聚拢紫杉（第一次升门道疗养），不异达到preRCB则可手术，不然参加阶段C。阶段C则进行第二次升门道疗养，聚拢多柔比星和环磷酰胺（AC）进行营救性化疗。
2024 ASCO大会报谈的I-SPY 2.2究诘，把意见聚焦在Dato-DXd之上。阶段A折柳探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新援助疗养的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队伍的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗队伍的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新援助疗养中，免疫象征物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模子pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均朝上阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模子pCR率也折柳达到了33%和44%[1]。
图1. I-SPY 2.2究诘Dato-DXd＋Durva队伍的pCR收场
2024 ESMO大会数据清晰，106例患者在2022年9月至2023年8月时刻就地继承了Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养。在Block A收场后，42名手术，64名参加Block B。在Block B收场后，39名手术，25名参加Block C。通盘疗养阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后折柳竣事的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养计谋在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子预测pCR率为65%，朝上阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。
图2. Dato-DXd聚拢度伐利尤单抗组中患者赢得pCR的疗养节点
抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新援助疗养
FASCINATE-N究诘是由复旦大学附庸肿瘤病院邵志敏教学牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”指令下的精确新援助疗养平台型临床究诘，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队伍，旨在评估基于乳腺癌亚型的疗养疗效，并通过贝叶斯监测行动评估各亚型乳腺癌新援助疗养的疗效。
HER2+队伍265例患者按1:1:1就地分拨至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白卵白联结型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），折柳继承8周期、8周期和6周期的新援助疗养。主要究诘尽头是意向疗养（ITT）东谈主群的pCR，次要尽头包括客不雅缓解率（ORR）、侵袭性无病生活期（iDFS）、总生活期（OS）以及安全性。收场清晰，SHR-A1811组、SHR-A1811聚拢吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率莫得显耀各别。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811聚拢吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良反映占比折柳为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。
图3. 主要尽头pCR数据
针对HER2+早期乳腺癌新援助疗养，既往TCbHP四药聚拢决策进一步升门道疗养的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效擢升充满不细目性；另一方面患者将难以耐受多药聚拢带来的不良事件。在此布景下，ADC是否约略替代或优化现存的化疗聚拢靶向疗养决策，新一代ADC药物相较于现存疗法的上风成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11究诘被请托厚望。在DESTINY-Breast11究诘中，原筹画的T-DXd单药疗养8个周期决策已罢手，转而究诘4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）疗养对比剂量密集型AC决策（ddAC）后续贯THP疗养的疗效。期待收场认真公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新援助疗养中的愚弄价值。
图4. DESTINY-Breast11究诘打算
HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌领域，设备新援助疗养新门道
HER3-DXd是一种创举HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE究诘（NCT05569811）是一项平行、就地、非比较、灵通标签究诘，究诘对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，究诘所遴选的疗养决策为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该究诘旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑聚拢使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新援助疗养的疗效和安全性。
从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例就地分为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m 2 共12周（n=24）。主要尽头是手术时的pCR率。
收场清晰：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR折柳为70.0%、81.3%和70.8%。不管是单独使用已经与来曲唑聚拢愚弄，HER3-DXd的pCR率均达到了与轨范化疗相似的水平，这一效果无疑为患者提供了疗养遴选上的新视角。
图5. 三组pCR率和ORR情况
疗养中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较颠倒（A组和B组折柳为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的关连TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲倦（50%/68.8%）和泻肚（42%/54.2%） [4] 。
三阴性乳腺癌：新援助免疫疗养在早期TNBC的疗养作用愈加细目，援助免疫疗养仍需探索
TNBC新援助免疫疗养字据进一步夯实
免疫疗养是连年来TNBC疗养探索的热门。KEYNOTE-522究诘前期数据清晰，在新援助疗养中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显耀提高pCR率和3年无事件生活（EFS）率。究诘共入组了1174例患者，入组时间为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例就地分拨至两组,一组继承新援助帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为劝慰剂对照组，两组均同期继承4周期的紫杉醇聚拢卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星聚拢环磷酰胺化疗。完成手术疗养后，患者络续继承9周期的援助帕博利珠单抗或劝慰剂疗养，直至疾病复发或出现不成耐受的毒性反映。双重主要尽头为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是关键次要评估方针。在早期TNBC的很多临床究诘中，诚然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面络续组间无显耀各别。可是，KEYNOTE-522究诘却冲破了这一惯例。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522究诘初度公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访时间为75.1个月,帕博利珠单抗组和劝慰剂组的5年OS率折柳为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率收场从81.7%提高至86.6%，统统值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显耀统计学真理。这一收场意味着，早期TNBC患者继承化疗聚拢免疫疗养，不仅能显耀提高pCR率和EFS率，还能显耀延伸总生活期[5]。
图6. KEYNOTE-522究诘OS数据
2024 SABCS大会论述了KEYNOTE-522究诘探索性生物象征物分析。这项探索性生物象征物分析的主要尽头是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因抒发谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共鸣特征，包括：单核性骨髓来源扼制性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系扼制细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质飘摇（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共鸣特征。
收场清晰，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和劝慰剂+化疗两组中均呈正关连（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有赫然关联（P≤0.001），但在劝慰剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共鸣特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新援助/援助免疫疗养中的预后预测真理，这可能对曩昔旨在提高免疫疗法效果的究诘打算具有进犯真理 [6] 。
此外，2024 SABCS大会上报谈了CamRelief究诘，清晰卡瑞利珠单抗聚拢化疗新援助疗养为TNBC患者带来疗养新但愿。究诘共入组441例中国患者，就地分至卡瑞利珠单抗聚拢化疗组（n=222）及劝慰剂聚拢化疗组（n=219）。主要尽头为pCR率。在整个患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较劝慰剂组显耀擢升12.2%（单侧P=0.0038）。该究诘收场同步发表在JAMA期刊上。
图7. 三阴性乳腺癌中新援助免疫疗养数据汇总（一）
图8. 三阴性乳腺癌中新援助免疫疗养数据汇总（二）
免疫疗养愚弄在术后援助疗养阶段是否仍有作用？
2024年ASCO大会论述了A-BRAVE究诘，该究诘在高风险TNBC患者中进行了援助单药免疫疗养的探索，这些患者均继承过蒽环类和紫杉烷类化疗。究诘将474名患者就地分为两组，一组继承一年的Avelumab疗养，另一组为不雅察组。究诘的主要尽头为无病生活期（DFS），次要尽头为OS。收场清晰，在中位随访近五年的ITT东谈主群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组擢升5.1%，HR值为0.81，但并莫得统计学显耀改善。可是，OS赢得显耀改善，统统获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同期，远方无病生活期（DDFS）也有所改善，这标明OS的改善有可能由远方复发事件泉源。尽管援助单药免疫疗养莫得改善DFS，但在ITT东谈主群中，OS显裸露积极信号。因此，关于高风险TNBC患者，提议术前免疫疗养聚拢化疗的新援助疗养，并在术后提供个体化的系总揽疗。A-BRAVE究诘的数据尚不及以撑执在术后环境中单独使用免疫疗养，曩昔究诘需要进一步说明术后单药免疫疗养的潜在作用。
图9. A-BRAVE究诘收场
TNBC新援助疗养是否可在特定东谈主群中接头化疗降门道？
化疗聚拢免疫疗养的毒反作用较大，在精确化疗养的布景下，关于特定患者是否不错接头化疗降门道？当前尚缺少单独使用免疫药物疗养TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗疗养仍有较好的预后，因此相宜进行降阶检修。
II期BELLINI平台检修的既往队伍清晰，去化疗的免疫疗养可激活免疫系统。2024 ESMO大会中论述了两个新的非就地队伍（队伍C、队伍D），评估了双免聚拢决策短程新援助疗养高TILsTNBC患者的疗效。此究诘初度对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新援助免疫疗法的探索性临床检修。
I-II期、淋奉迎阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前继承6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）疗养。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新援助化疗，并视为无缓解。主要究诘尽头为pCR。次要尽头包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例继承了纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗养。基于此收场有必要进一步探索去化疗免疫疗法疗养免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。
图10. BELLINI究诘收场
HR+乳腺癌中，援助强化疗养决策或迎来进一步优化
早期乳腺癌的疗养方针是调养，但仍有很多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便继承了传统援助疗养仍会复发改造，贯通为不成调养的疾病。跟着内分泌疗养理念与援助强化疗养探索的不断深刻，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已赢得了赫然改善，但仍未能餍足临床需求，疗养计谋需要进一步优化。monarchE究诘是探索HR+早期乳腺癌在内分泌疗养基础上聚拢CDK4/6扼制剂的进犯临床究诘之一，其取得了阳性收场。
在HR+乳腺癌中，ctDNA动作术后复发风险的生物象征物，其预测和疗养的后劲如何？
2024年ASCO会议，报谈了MonarchE中的ctDNA预后象征物的价值。MonarchE究诘是一项前瞻性就地检修，针对高风险淋奉迎阳性乳腺癌患者。患者继承为期两年的阿贝西利聚拢内分泌疗养或单独内分泌疗养。所有有5637名患者参与，分析队伍包括910名患者，对高风险淋奉迎阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。收场标明，基线ctDNA阳性与复发风险加多联系（红线），提前约12个月可预测复发。取销ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后方针，而ctDNA的取销可能预示着疗养的潜在获益。可是，当前尚无字据标明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善生活率。因此，需要进一步究诘以优化疗养计谋和细目最好的ctDNA评估时间[9]。
图11. MonarchE究诘ctDNA预后收场
在更闲居复发风险东谈主群中CDK4/6扼制剂援助强化是否能带来显耀的疗效？
从究诘入组东谈主群上看，monarchE究诘仅纳入了淋奉迎阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，排斥了无数II期患者和III期N0疾病患者。与之比拟，NATALEE究诘则纳入了更闲居的II期和III期患者，包括N2+,一皆N1患者和N0伴有高危身分患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化援助疗养带来了新的遴选。
2024年ESMO会议公布了NATALEE究诘4年的随访数据。该究诘入组了中高风险的II期和整个的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，检修组是瑞波西利3年+芳醇化酶扼制剂（AI），对照组则是AI单药，紧要究诘尽头是iDFS。4年随访究诘收场清晰，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率统统获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化援助疗养带来的iDFS统统获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；况且从复发事件不错看出，瑞波西利强化援助疗养的作用最主要体当前镌汰远方改造事件。
图12. NATALEE究诘ITT东谈主群4年iDFS统统获益（4.9%）
同期，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS收场均不雅察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS统统获益可提高4.3%，伴有高危身分的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE究诘肖似度较高的III期和N1-3亚组东谈主群中，NATALEE究诘也折柳取得了5.9%和5.0%的iDFS统统获益擢升 [10] 。
总之，NATALEE究诘中整个II-III期的N1患者、N0伴高危身分患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE究诘粉饰东谈主群的局限性。况且4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化援助疗养获益的再次擢升，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了调养的契机。
追思
2024年早期乳腺癌新援助及援助疗养领域取得了进犯贯通。ADC药物在新援助疗养中展现出后劲，为乳腺癌患者带来新但愿。免疫疗养在早期TNBC中取得显耀建树，如KEYNOTE-522究诘清晰了帕博利珠单抗聚拢化疗的积极效果，尤其在总生活期方面取得突破。曩昔，需要进一步探索免疫疗养在术后援助疗养阶段的作用，以及化疗降门道在特定东谈主群中的愚弄。跟着生物象征物的究诘不断深刻，将有助于优化疗养计谋并提高患者的生活率。在曩昔，不断探索新的疗养计谋和个性化疗养决策将是进犯的究诘标的，以提供更有用的乳腺癌疗养决策。
行家简介
韩国晖
主任医生 硕士生导师
山西省肿瘤病院乳腺外科副主任（主执职责）
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药栽种协会乳腺疾病专科委员会常务委员
中国医疗保健海社疏导促进会乳腺疾病分会委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省抗癌协会第六届理事会理事
山西省抗癌协会乳腺癌专科委员会副主任委员
山西省乳腺癌质地纵脱行家委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省医生协会乳腺医生分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科定约副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
参考文件：
[1] Rebecca Arielle Shatsky , Meghna S. Trivedi , Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501
[2] Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.
[3] Jun-Jie Li; Zhong-Hua Wang; Li Chen et al. HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial. 2024 SABCS GS1-04.
[4] Tomás Pascual, Kepa Amillano Parraga, Javier Salvador Bofill et al. Primary results of SOLTI VALENTINE: neoadjuvant randomized phase II trial of HER3-DXd alone or in combination with letrozole for high-risk hormone receptor positive (HR+)/HER2-negative (neg) early breast cancer (EBC). 2024 SABCS LB1-06.
[5] P. Schmid, J. Cortés, R.A. Dent et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase III KEYNOTE-522 study. 2024 ESMO LBA4.
[6] Joyce O’Shaughnessy, Javier Cortes, Rebecca Dent el al. Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS LB1-07.
[7] Pier Franco Conte , Maria Vittoria Dieci , Giancarlo Bisagni et al. A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. 2024 ASCO LBA500.
[8] I. Nederlof, A.L. Rolfes, R.C.A.M. Gielen et al. Neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). 2024 ESMO LBA11
[9] Sherene Loi , Stephen R. D. Johnston , Carlos L. Arteaga et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). 2024 ASCO LBA507.
[10] P.A. Fasching, D. Stroyakovskiy, D. Yardley et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 2024 ESMO LBA13.
会议预报
2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了同意东谈主心的飞跃。“但凡过往，皆为序章”，ADC领域会鼎新不啻，逐光勇进，成为历史上最扎眼的明珠。
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域吐花收场。
本条媒体报谈为中国医药栽种协会主持，由第一三共(中国)投资有限公司提供撑执。
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