*仅供医学专科东谈主士阅读参考开云(中国)开云kaiyun·官方网站
回归2024年度ADC药物在限制的前沿进展。
抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及诱骗子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，权贵提高抗调治的获益风险比，是比年来肿瘤精确调治的前沿筹商标的之一。靶向HER2的ADC药物的问世开端开启了胃癌ADC药物调治的新时间。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过抒发，使其成为ADC研发赛谈的热点靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床筹商均赢得了令东谈主瞩见地后果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的但愿，也为明天的筹商指明了新的标的。值此辞旧迎新之际，一元复始之时，医学界肿瘤频谈特邀浙江大学医学院附庸邵逸夫病院潘宏铭讲明回归2024年度ADC药物在胃癌调治限制的蹙迫进展，以启迪临床实际。
HER2篇
德曲妥珠单抗告捷在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线调治选拔
自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中赢得告捷以来，近十余年HER2一直是胃癌临床筹商的经典靶点。但是，胃癌的抗HER2调治探索历程颇为逶迤，在中赢得权贵获益的双靶调治有计算、小分子酪氨酸激酶阻拦剂、传统ADC药物等在胃癌的筹商均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线调治带来新的突破。如DESTINY-Gastric01筹商中，德曲妥珠单抗后线调治比较化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生计期（OS）延迟至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），冲突了HER2阳性晚期胃癌后线调治的生计瓶颈 [1] 。随后开展的DESTINY-Gastric02筹商进一步证实了德曲妥珠单抗在西方东谈主群的权贵疗效和安全性 [2] 。
DESTINY-Gastric06筹商则看成中国桥接注册测验，纳入既往接纳过至少两种调治有计算（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令东谈主欢娱的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06筹商赢得了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征比较DESTINY-Gastric01筹商更差，且受到COVID-19影响。
甩掉2023年6月16日，95例意向调治患者入组，其中73例经中心实验室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心说明的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19死亡的病例后，敏锐性分析的中位OS达12.4个月；颓败中心审查（ICR）说明的中位缓解执续时期（DoR）为6.7个月，中位无进展生计期（PFS）为5.7个月，客不雅缓解率（ORR）为28.8%，ICR说明的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR说明的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，筹商者（INV）说明的ORR为37.0% [3] 。
图1. DESTINY-Gastric06筹商的OS驱散
DESTINY-Gastric系列筹商后果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族东谈主群HER2阳性晚期胃癌的真确疗效。基于这些出色发扬，德曲妥珠单抗也曾告捷在日本、韩国、西洋、中国等国度和地区告捷获批HER2阳性晚期胃癌妥当证。现在，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》看成HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上调治的III级保举（2A类字据），同期亦然好意思国临床肿瘤学会（ASCO）、好意思国国立详尽癌症网罗（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关连指南中现在独一保举用于HER2阳性晚期胃癌≥二线调治的ADC药物。
放眼各人，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化联想，冲突了最优DAR为2-4的传统不雅念；而拓扑异构酶I阻拦剂DXd的使用突破了微管阻拦剂抗肿瘤谱短促的瓶颈，使得晚期胃癌的调治投入ADC时间。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现再行界说了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物调治晚期胃癌的序幕。
最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令东谈主期待的抗肿瘤疗效。
一项怒放标签、多中心、两个队伍的II期筹商炫耀，在既往接纳≥1种调治有计算、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线调治（队伍1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS鉴别为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线调治的ORR为52.6%，中位PFS和OS鉴别为4.4个月和14.6个月 [4] 。
GQ1005的初度东谈主体测验中纳入了26名HER2抒发（IHC2+/3+）胃癌患者，14例接纳过曲妥珠单抗调治，6例接纳了其他HER2 ADC调治，4例接纳了HER2 TKIs调治，GQ1005后线调治的ORR、疾病适度率（DCR）和6个月PFS率鉴别为33.3%、80.0%和70.0% [5] 。
一项多中心、I期筹商中报告了IBI354在HER2抒发晚期胃肠癌（结直肠癌、胆谈癌、胃癌以过火他胃肠癌）患者的安全性和有用性。共纳入34例患者，IBI354后线调治的ORR为55.9%，DCR为91.2% [6] 。
明天，跟着对HER2阳性胃癌生物学特点的深远相连，以及对ADC药物作用机制过火优化有计算的进一步探索，咱们有根由服气，ADC药物将在胃癌调治限制表现愈加蹙迫的作用，为患者带来更多的生计但愿和生活质地的耕种。
ADC连结调治战略为HER2阳性晚期胃癌开荒新的调治远景
一方面，后线调治赢得的权贵告捷进一步激动着ADC药物在更前哨、更等闲东谈主群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811筹商（2024 ESMO公布的最终分析炫耀，跟着中位随访时期延迟，全东谈主群OS获益保执，达到了预设的权贵性范畴；但在CPS＜1东谈主群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫调治连结靶向及化疗也曾成为HER2阳性晚期胃癌的范例一线调治有计算，为靶免化连结有计算的前哨运用带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物连结化疗±免疫有计算一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床筹商赢得了令东谈主期待的筹商后果。
Ib/II期DESTINY-Gastric03筹商则评估了德曲妥珠单抗单药或连结有计算的安全性和初步抗肿瘤活性。筹商中患者入组后鉴别接纳6种调治有计算：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及范例调治（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03筹商的驱散将为为后续III期筹商提供蹙迫的参考依据。
此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新筹商联想，维迪西妥单抗连结特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线调治的II/III期筹商正在开展中；DESTINY-Gastric03筹商有计算的第二部分新增一个调治臂，并增多了第三部分，将评估德曲妥珠单抗连结氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低抒发（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多筹商后果的公布进一步激动ADC连结有计算在更早线胃癌患者的临床运用，为HER2阳性乃至HER2低抒发晚期胃癌患者开荒更为广泛的调治谈路。
CLDN18.2
多种CLDN18.2ADC药物果决入局，或将为晚期胃癌患者增多新的调治选拔
CLDN18.2是胃癌限制继HER2之后的又一“明星”靶点，闲居情况下，频繁埋藏在胃黏膜中，抒发水平有限。 但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞名义的CLDN18.2表位暴浮现来，成为特定调治靶点。 现在，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛谈横暴角逐。 单抗Zolbetuximab也曾在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌妥当症，同期多款单抗也投入III期临床阶段； 而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段； CLDN18.2 ADC药物的研发也投入了III期临床阶段。
CMG901（AZD0901）是一种潜在同类始创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由东谈主源化CLDN18.2抗体通过可裂解诱骗子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的整体大会系列会议中也曾公布过I期筹商中晚期胃癌患者的疗效驱散和安全性。2024年ASCO大会的整体大会系列会议进一步更新了该筹商驱散，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的说明ORR鉴别为48%、24%和38%；中位PFS鉴别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS鉴别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高抒发晚期经治胃癌患者的不凡疗效，况兼跟着随访时期延迟，未不雅察到新的安全性信号[9]。
图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS驱散
2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的关诱骗头驱散[10,11]。
一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、怒放标签筹商炫耀，纳入7例胃癌患者，3例说明为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下看护疾病舒服（SD），肿瘤减轻超越6个月（仍在接纳调治）；1例患者（CLDN18.2抒发待笃定）在1.8mg/kg剂量下不雅察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中不雅察到通盘缓解（CR）。
一项包括剂量递加和剂量推广阶段I/II期筹商炫耀，甩掉2023年11月15日，共纳入36例既往接纳过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302调治后不雅察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。
SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解诱骗子和拓扑异构酶I阻拦剂构成。2024年ESMO大会公布的一项I期筹商炫耀，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR鉴别为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR鉴别为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904炫耀出致密的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。
图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况
2024年ESMO GI大会公布了IBI343调治晚期胃癌的I期筹商驱散。甩掉2024年1月15日，共纳入159例患者。甩掉2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度抒发（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。
在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR鉴别为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组鉴别为41.4%、82.8%和5.5个月。
在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR鉴别为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组鉴别为47.1%、88.2%和5.5个月。
图5. IBI343调治晚期胃癌的肿瘤缓解情况
总之，CLDN18.2靶点的成药性也曾进程Zolbetuximab的考据，有望成为胃癌第二个精确调治靶点。现在，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的有用性和安全性，服气跟着III期临床筹商驱散的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的调治选拔，进一步改善胃癌患者的生计结局。
TROP2篇
TROP2在多种实体瘤中等闲抒发，与不良预后邃密关连，比年来已成为ADC药物研发的热点靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展筹商后果。KL264-01筹商共纳入48例患者入组，中位随访时期为14.2个月。其中，半数患者既往接纳过一线调治，另一半患者既往接纳过≥2线调治；83.3%的患者曾接纳过PD-1/PD-L1阻拦剂调治。驱散炫耀，芦康沙妥珠单抗单药调治的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月 [14] 。这些筹商后果初步考据了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的权贵疗效。
总结
跟着胃癌调治限制ADC药物的不停涌现，不同靶点ADC药物研发赛谈的竞争变得愈发横暴。HER2 ADC药物也曾引颈胃癌限制投入ADC药物调治的新时间，而对于HER2 ADC药物连结调治战略的临床筹商也在不停深远，预期将进一步转换胃癌的调治面貌。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌调治中一个充满但愿的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌调治中展现出积极的探索后果，预期大要为晚期胃癌的临床调治提供更多选拔。跟着对肿瘤生物学特点的进一步意志，以及药物联想和制造时间的不停逾越，咱们服气，ADC药物将在胃癌调治限制上演越来越要津的变装。2024年的年度盘货只是着手，只是是一个开动，明天还有更多值得期待的进展和突破。
各人简介
潘宏铭 讲明
浙江大学医学院附庸邵逸夫病院
浙江大学求是特聘大夫、博士生导师，肿瘤内科学科带头东谈主
国度合理用药各人委员会委员
国度卫健委继教中心肿瘤学详尽组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向调治专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
CSCO肿瘤养分调治各人委员会主任委员
CSCO解救和康复各人委员会候任主任委员
浙江省肿瘤靶向调治时间指点中心主任
浙江省抗癌协会东谈主工智能肿瘤诊疗专委会
发表中英论文120余篇，主执和参加临床测验260多项，主编《肿瘤化疗的毒副反映和防治》、《肿瘤内科诊治战略》和《肿瘤内科合理调治和用药手段》等，
主执制订《中国肿瘤患者养分调治指南》、《消化谈肿瘤合理用药指南》等，
主执国度要紧新药创制专项、国度当然科学基金和浙江省要紧科技专项等省部级以上课题10多项。
精彩资讯等你来
参考文件：
[1]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[2]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[3]Shen L, Chen P, Lu J, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[4]Pan HM, Yuan XL, Zheng Y, et al. FS-1502 in patients with HER2 high expression, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: An open-label, multicenter, phase II study. 2024 ASCO.e15000.
[5]Deng T, Sun Y, Wang B, et al. Preliminary results of GQ1005 in metastatic HER2-low expressing breast cancer and HER2 positive gastric cancer. 2024 ESMO. 644P.
[6]Safety and efficacy of IBI354 (anti-HER2 ADC) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from a phase I study. 2024 ESMO. 576P.
[7]YELENA Y J, AKIHITO K, YUXIAN B, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO. 1400O.
[8]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024ESMO.1401O.
[9]Xu R, et al. Updates on Abstract 434420: A Phase 1 Trial of Claudin 18.2-Specific Antibody-Drug Conjugate CMG901 in Patients with Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer. 2024 ASCO Plenary Series.
[10]Bishnoi S, Cao D, Mendis SR , et al. An open-label, multicenter, phase I study of ATG-022 in patients with advanced/metastatic solid tumors (CLINCH). 2024 ASCO. 3032.
[11]Bai Chunmei, Xue JL, Zheng Y, et al. A phase 1/2 study of LM-302, an anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer. 2024 ASCO. 3028.
[12]Xu RH, Ruan D, Luo S, et al. CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study. 2024 ESMO.609O.
[13]Jia Jenny Liu. Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study. 2024 ESMO GI. 396MO.
[14]Rodon J,Wainberg ZA,Zhang MJ, et al. Preliminary efficacy and safety results of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) in patients (pts) with previously treated advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer from a Phase 2 study.2024 AACR. CT038.
*此文仅用于向医疗卫生专科东谈主士提供科学信息，不代表平台态度。